Шағын шолу
Қатерлі ісікке қарсы форпост: әмбебап қатерлі ісік маркерлері
Чэнчэн Цян1, Сяолун Цзу2, Вэй Ли1,3, Иньшань Ли4, Вэньцян Ю5
1Shanghai Epiprobe Biotechnology Co., Ltd, Шанхай 200233, Қытай;2 Жалпы хирургия бөлімі, Харбин медициналық университетінің бірінші еншілес ауруханасы, Харбин 150001, Қытай;3Shandong Epiprobe Medical Laboratory Co., Ltd, Heze 274108, Қытай;4 Нинся Хуэй автономиялық ауданының халық ауруханасы, Нинся медициналық университеті, Инчуань 750002, Қытай;5Шанхай қоғамдық денсаулық сақтау клиникалық орталығы және жалпы хирургия бөлімі, Хуашань ауруханасы және қатерлі ісік метастаздары институты және РНҚ эпигенетикасы зертханасы, биомедициналық ғылымдар институттары, Шанхай медициналық колледжі, Фудан университеті, Шанхай 200032, Қытай
АНСТРАТ
Қатерлі ісік дүние жүзінде өлімнің басты себебі болып табылады.Қатерлі ісік ауруын ерте анықтау қатерлі ісіктің барлық түрлерінен өлім-жітім деңгейін төмендетуі мүмкін;дегенмен, қатерлі ісіктердің көпшілігінде ерте анықтаудың тиімді биомаркерлері жоқ.ДНҚ метилденуі әрқашан қызығушылықтың негізгі мақсаты болды, өйткені ДНҚ метилденуі әдетте басқа анықталатын генетикалық өзгерістерден бұрын жүреді.ДНҚ метилденуі үшін жаңа бағыттаушы позициялау ретін қолдану арқылы қатерлі ісік ауруларының жалпы ерекшеліктерін зерттей отырып, тек қана қатерлі ісік маркерлерінің (UCOM) сериясы қатерлі ісік ауруын тиімді және дәл ерте анықтауға күшті үміткерлер ретінде пайда болды.Ағымдағы қатерлі ісік биомаркерлерінің клиникалық құндылығы төмен сезімталдықпен және/немесе төмен ерекшелікпен төмендетілгенімен, UCOM-ның бірегей сипаттамалары клиникалық маңызды нәтижелерді қамтамасыз етеді.Өкпенің, жатыр мойнының, эндометрияның және уротелийдің қатерлі ісіктеріндегі UCOM-ның клиникалық әлеуетін тексеру рактың көптеген түрлерінде және әртүрлі клиникалық сценарийлерде UCOM-ды қолдануды одан әрі қолдайды.Іс жүзінде, UCOM қосымшалары қазіргі уақытта қатерлі ісіктерді ерте анықтау, көмекші диагностика, емдеу тиімділігі және қайталану мониторингі бойынша одан әрі бағалаумен белсенді түрде зерттелуде.UCOMs қатерлі ісіктерді анықтайтын молекулалық механизмдер зерттелетін келесі маңызды тақырыптар болып табылады.UCOM-ды нақты сценарийлерде қолдану да енгізуді және нақтылауды талап етеді.
ТҮЙІН СӨЗДЕР
Қатерлі ісіктерді анықтау;қатерлі ісік скринингі;ДНҚ метилденуі;қатерлі ісік эпигенетикасы;қатерлі ісік биомаркерлері
Неліктен бізге жаңасы қажет биомаркерлер?
Бір ғасырдан астам уақыт бойы қатерлі ісікпен күрескеннен кейін, қатерлі ісік әлі күнге дейін адамзат үшін ең қауіпті биологиялық қауіп болып табылады.Қатерлі ісік 20201 жылы болжанған 19,3 миллион жаңа жағдаймен және 10 миллионға жуық өліммен жаһандық денсаулық сақтау мәселесі болып қала береді. 2020 жылы Қытайда шамамен 4,6 миллион жаңа қатерлі ісік ауруы диагнозы қойылды, бұл GLOBOCAN1 деректері бойынша дүние жүзіндегі жаңа қатерлі ісік жағдайларының 23,7%-ын құрайды.Сонымен қатар, 2020 жылы Қытайда 3 миллионға жуық өлім қатерлі ісікке байланысты болды, бұл қатерлі ісікке байланысты жаһандық өлімнің 30%1.Бұл статистика Қытайдың қатерлі ісік ауруы мен өлім-жітім көрсеткіші бойынша бірінші орында тұрғанын көрсетті.Оның үстіне қатерлі ісік ауруының 5 жылдық өмір сүру деңгейі 40,5% құрайды, бұл АҚШ-тағы 5 жылдық өмір сүру деңгейінен 1,5 есе төмен2,3.Қытайда адам дамуының жоғары индекстері бар елдерге қарағанда салыстырмалы түрде төмен өмір сүру және өлім-жітім деңгейі қатерлі ісік ауруының алдын алу мен қадағалаудың тиімді және үнемді жүйесі қажет екенін көрсетеді.Қатерлі ісіктерді ерте анықтау денсаулық сақтау жүйесіндегі ең маңызды элементтердің бірі болып табылады.Қатерлі ісік ауруын ерте анықтау қатерлі ісіктің барлық түрлерінде ерте кезеңде болжам мен өмір сүруді жақсартады4.Сәтті скринингтік стратегиялар жатыр мойны, сүт безі, колоректальды және қуық асты безі қатерлі ісігінің сырқаттанушылық пен өлім-жітім көрсеткіштерінің айтарлықтай төмендеуіне әкелді.
Қатерлі ісік ауруын ерте анықтау оңай шаруа емес.Ерте қатерлі ісіктің биологиясы мен болжамын зерттеу, ерте анықтаудың сенімді биомаркерлерін анықтау және растау, қол жетімді және дәл ерте анықтау технологияларын әзірлеу үдерістегі ең үлкен кедергілер болды4.Қатерлі ісіктерді дәл анықтау қажетсіз процедураларды болдырмауға және ауруды одан әрі басқаруды жеңілдетуге көмектесетін қатерсіз және қатерлі зақымдануларды ажырата алады.Ағымдағы ерте анықтау стратегияларына эндоскопқа негізделген биопсиялар, медициналық бейнелеу, цитология, иммунологиялық талдаулар және биомаркер сынақтары кіреді5-7.Интрузивті және қымбат болғандықтан, эндоскопқа негізделген биопсиялар кәсіби қызметкерлерге негізделген негізгі медициналық процедура ретінде ауыр жүкті көтереді.Цитология сияқты, екі скрининг әдісі де медицина мамандарына байланысты және идеалдан алыс өнімділігі бар жеке пайымдауға негізделген8.Керісінше, жоғары жалған-оң көрсеткіштерді ескере отырып, иммундық талдаулар өте дәл емес.Медициналық бейнелеу скринингтік тактика ретінде қымбат жабдықты және арнайы техниктерді қажет етеді.Демек, қол жетімділіктің төмен болуына байланысты медициналық бейнелеу өте шектеулі.Осы себептердің барлығына байланысты биомаркерлер қатерлі ісік ауруын ерте анықтаудың ең жақсы нұсқасы болып көрінеді.
Хат алмасу: Иньшань Ли мен Вэньцян Ю
Email: liyinshan@nxrmyy.com and wenqiangyu@fudan.edu.cn
ORCID идентификаторы: https://orcid.org/0009-0005-3340-6802 және
https://orcid.org/0000-0001-9920-1133
2023 жылғы 22 тамызда алынды;2023 жылғы 12 қазанда қабылданды;
Интернетте 2023 жылдың 28 қарашасында жарияланған.
www.cancerbiomed.org сайтында қол жетімді
©2023 Қатерлі ісік биологиясы және медицинасы.Creative Commons
Атрибуция-Коммерциялық емес 4.0 халықаралық лицензиясы
Қазіргі уақытта биомаркерлер белоктар, ДНҚ мутация маркерлері, эпигенетикалық маркерлер, хромосомалық аномалиялар, ісіктерден тікелей алынған РНҚ маркерлері немесе дене сұйықтықтарынан жанама түрде алынған ісік фрагменттері ретінде жіктеледі.Протеин маркерлері қатерлі ісік скринингі мен диагностикасында ең көп қолданылатын биомаркерлер болып табылады.Протеин биомаркерлері, скринингтік биомаркерлер ретінде, α-фетопротеин және простата-спецификалық антиген (PSA) туралы хабарланғандай, артық диагностикаға және шамадан тыс емдеуге әкелетін қатерсіз зақымданулардың әсер ету тенденциясымен шектеледі9,10.РНҚ маркерлеріне генетикалық экспрессия үлгілері және басқа кодталмаған РНҚ маркерлер жатады. Генетикалық экспрессия РНҚ маркерлерінің комбинациясын несеп үлгілері арқылы анықтауға болады, олардың сезімталдығы бастапқы ісіктер үшін қанағаттанарлық емес (60%) және анықтауы мүмкін. Қалыпты ортада РНҚ-ның жеңіл ыдырау сипаты әсер етеді11.Генетикалық және эпигенетикалық маркерлер ісіктердің таралуы және қатерлі ісік түрлерін шектеу мәселесіне тап болады.
ДНҚ метилденуі 1983 жылы Файнберг ракпен алғаш байланысқаннан бері ерте анықтау биомаркері ретінде күшті үміткер болды.Аберрантты ДНҚ гиперметиляциясы әдетте ісік супрессорларына қарсы әрекет ету үшін гендік промоторлардағы CpG аралдарында орын алады13,14.Зерттеулер сонымен қатар аномальды ДНҚ гиперметиляциясы даму реттегіштерін жоғарылатуға қатысады деп болжайды15.Әдетте даму реттегіштерімен және гиперметилденген ісіктермен байланысты ДНҚ метилдену алқабы геннің экспрессия режимін тұрақты ДНҚ метилденуіне тәуелді режимге ауыстырып, метилденген гистон H3K27me3 және онымен байланысты поликомб ақуыздарымен байланысын азайтуы мүмкін16,17.
Жарияланған ДНҚ метилдену маркерлерінің көп санының ішінде бірнешеуі нарықта сәтті дебют жасады;дегенмен, қазіргі коммерциялық ДНҚ метилдену маркерлері мен диагностикалық панельдер көптеген себептерге байланысты қатерлі ісік ауруын ерте анықтау әлеуетін әлі толық ашқан жоқ18.Көбінесе дерекқор ақпаратын пайдалану арқылы қолайлы өнімділікті көрсеткенімен, бұл биомаркерлер әдетте нақты әлемде дұрыс емес жұмыс істейді, себебі нақты әлемдегі үлгілер жиі күрделірек және дерекқорларда таңдалғандар сияқты репрезентативті емес.Келесі ұрпақ секвенциясы негізінде көп ісік метилляциясын ерте анықтау I және II сатыдағы қатерлі ісіктерде сәйкесінше небәрі 16,8% және 40,4% сезімталдыққа ие екені көрсетілген19.Ерте анықтау сынақтары үлкен тұрақтылықты және дәлірек биомаркерлерді қажет етеді.
Нұсқаулық орналасу ретін анықтау (GPS) арқылы әмбебап қатерлі ісік маркерін (UCOM) табу
Онжылдық зерттеулерге қарамастан, қанағаттанарлық алдын алу және емдеу жүзеге асырылған жоқ.Зерттеушілерге қатерлі ісік ауруын мұқият бағалауға мүмкіндік беретін жаңа әдістемелер қажет.Соңғы 23 жылда апоптозды болдырмау, тіндік инвазия және метастаз және т.б. сияқты 6 қатерлі ісік белгілері мутациялық емес эпигенетикалық қайта бағдарламалау және полиморфты микробиомалар сияқты функцияларды қосу арқылы 14-ке дейін кеңейтілді20,21.Қатерлі ісікке қатысты егжей-тегжейлер ашылған сайын, онкологиялық зерттеулерге көбірек перспективалар енгізіледі.Қатерлі ісіктерді зерттеу бірте-бірте екі бағытта (жалпылық және даралық) жаңа дәуірге келді.Соңғы жылдары дәл онкологияның дамуымен онкологиялық зерттеулердің фокусы индивидуалды мақсатты терапияға және онкологиялық аурулардың гетерогенділігіне бағытталған22.Осылайша, жақында анықталған қатерлі ісік биомаркерлері негізінен PAX6 мойынша ісігі23 және колоректальды қатерлі ісік24 үшін BMP3 сияқты нақты ісік түрлеріне бағытталған.Қатерлі ісік түрлеріне тән осы биомаркерлердің өнімділігі әртүрлі, бірақ биологиялық үлгіні алудың шектелуіне және жоғары құнына байланысты сезімтал тұлғалардың бір мезгілде барлық қатерлі ісіктерге скринингтен өтуі әлі де мүмкін емес.Егер біз қатерлі ісіктің барлық түрлеріне ерте кезеңде тиімді болатын жалғыз, сенімді биомаркерді анықтай алсақ, тамаша болар еді.
Мұндай идеалды мақсатқа жету үшін ықтимал биомаркер түрлерінің тізімінен жақсырақ биомаркер кандидаты таңдалуы керек.Барлық генетикалық және эпигенетикалық профильдер арасында ДНҚ метилдену аберрациялары қатерлі ісікке қатысты екені белгілі және хронологиялық түрде пайда болатын ісікке байланысты ең ерте, бірінші болмаса да, кейбір ауытқулар болып табылады.ДНҚ метилденуін зерттеу ерте басталды, бірақ зерттеу әдістерінің болмауы кедергі болды.Геномдағы 28 миллион әлеуетті метилденген CpG учаскелерінің арасында ісік пайда болуын жақсы түсіну үшін басқарылатын санды анықтау және геномға сәйкес келтіру керек.ДНҚ метилдену секвенциясының алтын стандарты болып саналатын толық геномдық бисульфитті секвенирлеу (WGBS), ДНҚ фрагменттерін бұзатын және геномның күрделілігін төмендететін бисульфитпен емдеу сипатына байланысты рак клеткаларындағы Cs-нің 50%-ын ғана қамти алады. Cs-тің Ts25-ке айналуы.Басқа әдістер, мысалы, 450к чиптер геномның метилденуінің 1,6% ғана қамтиды.450 мың деректерге сүйене отырып, ДНҚ метилденуін анықтау панелінің I сатыдағы ісіктердің 6 түріне 35,4% сезімталдығы бар26.Қатерлі ісік түрлерінің шектеулері, нашар өнімділік және аналитикалық процесте анықтау әдістерімен туындайтын шу пан-ракты анықтау панельдері үшін ең үлкен кедергі болды.
Ісік және метастаз кезінде жасушалардың эпигенетикалық үлгілерін жақсырақ зерттеу үшін біз геномдық ДНҚ метилденуін анықтауға арналған бірегей GPS әзірледік, ол 0,4 миллиард оқуда CpG сайттарының 96% дейін қамтиды25.GPS – бисульфитпен өңдеуден кейін конверсияланбайтын метил-цитозиндердің ДНҚ фрагментінің 3′ ұшын пайдаланатын екі жақты секвенирлеу әдісі, ол жұптық реттілік арқылы 5′ ұшының ДНҚ метилдену есебінің туралануын бағыттайды (1-сурет)25.Үлгі тізбегі ретінде әрекет ететін метил-цитозинді бағыттаушы тізбегі дәстүрлі WGBS жүйесінде ең көп тасталған секвенирлеу деректерін қалпына келтіретін жоғары GC аймағын теңестіруге көмектеседі.GPS-тің жоғары қамту мүмкіндігі ДНҚ метилденуі туралы ақпараттың үлкен көлемін қамтамасыз етеді, бұл бұрын зерттелмеген аймақтарда рак метилдену профильдерін айтарлықтай жоғары ажыратымдылықпен зерттеуге мүмкіндік береді.
GPS бізге қатерлі ісіктің біртектілігін зерттеудің қуатты құралын ұсынады, ол онкологиялық зерттеулерді айтарлықтай жеңілдетеді және ісік пен метастаздың әмбебап түсіндірмесін таба алады.Қатерлі ісік жасушаларының GPS деректерін талдау кезінде бірегей құбылыс жиі кездесті.Қатерлі ісік үлгілерінің көптеген түрлерінде әдеттен тыс гиперметиляцияланған бірқатар аймақтар болды.Бұл күтпеген нәтиже кейіннен UCOM ретінде қызмет ету үшін расталды.The Cancer Genome Atlas (TCGA) дерекқорындағы қатерлі ісіктің 17 түрінен 7000-нан астам үлгілер талданған, олардың ішінде біз бірінші UCOM, HIST1H4F, ісіктің барлық түрлерінде гиперметилденген гистонмен байланысты генді анықтадық27.Содан кейін UCOM сериялары TCGA дерекқорында, Gene Expression Omnibus (GEO) дерекқорында және нақты әлемдегі клиникалық үлгілерде табылды және расталды.Қазіргі уақытта HIST1H4F, PCDHGB7 және SIX6 UCOM ретінде табылды және расталды.UCOM-ның күтпеген ашылуы қатерлі ісік ауруын ерте анықтау қажеттілігіне күшті жауап береді.UCOM көптеген қатерлі ісіктерді бір маркерді анықтау үшін шешім ұсынады.
UCOM сипаттамалары
Валидациядан кейін UCOM-тер қазіргі биомаркерлердің тиімділігінен асып түсуге мүмкіндік беретін төрт негізгі сипаттаманы көрсетеді (2-сурет).
Қатерлі ісікке тән
UCOM тек ісік немесе ісік алды зақымдануларға тән және қалыпты физиологиялық өзгерістерге әсер етпейді.Ерте анықтауда және/немесе скринингте кеңінен қолданылған қазіргі қатерлі ісікке қатысты маркерлердің кейбірі артық диагностикаға әкелді.Клиникалық аккредиттелген скрининг құралы болып табылатын PSA деңгейінің жоғарылауы қуық асты безінің гиперплазиясы және простатит10 сияқты қатерсіз жағдайларда да анықталады.Шамадан тыс диагностика және одан туындаған шамадан тыс емдеу ішек, зәр шығару және жыныстық асқынуларға байланысты өмір сапасының төмендеуіне әкеледі28.CA-125 сияқты клиникалық жағдайда протеинге негізделген және кеңінен қолданылатын биомаркерлер артық диагностика мен шамадан тыс емдеу кезінде айтарлықтай пайда әкелмеді29.Қатерлі ісіктерге арналған UCOM-ның жоғары ерекшелігі бұл кемшіліктерді болдырмайды.UCOM, PCDHGB7 жоғары дәрежелі жалпақ эпителийішілік зақымдануларды (HSILs) және жатыр мойны обырын қалыпты үлгілерден және төмен дәрежелі сквамозды интраэпителиальды зақымданулардан (LSILs) тиімді ажыратады, ал басқа биомаркерлердің көпшілігі тек жатыр мойны обырын қалыпты үлгілерден ажырата алады30.PCDHGB7 қалыпты эндометрий мен эндометрий гиперплазиясы арасындағы елеулі айырмашылықтарды анықтамағанымен, қалыпты эндометрий мен атипті гиперплазия арасында айтарлықтай айырмашылықтар анықталады және PCDHGB731 негізінде қалыпты эндометрия мен эндометрия ісігі (EC) арасында одан да үлкен айырмашылықтар анықталады.UCOM деректер базаларындағы және клиникалық үлгілердегі қатерлі зақымдануларға ғана тән.Пациенттің көзқарасы бойынша, бірегей UCOMs әртүрлі нашар жұмыс істейтін тұрақсыз биомаркерлердің күрделі белгілерін түсіну шегін және бағалау процесі кезіндегі сәйкес алаңдаушылықты төмендетеді.Клиниктің көзқарасы бойынша, бірегей UCOM-тер қатерлі ісіктерді қатерсіз зақымданудан ажыратады, бұл пациенттерді триаждауға көмектеседі және қажетсіз медициналық процедуралар мен артық емдеуді азайтады.Сондықтан бірегей UCOM медициналық жүйенің артықтығын азайтады, жүйенің күйзелісін жеңілдетеді және мұқтаж адамдарға көбірек медициналық ресурстарды қол жетімді етеді.
1-сурет ДНҚ метилденуін анықтауға арналған GPS жұмыс үрдісінің схемасы25.Сұр сызық: кіріс ДНҚ тізбегі;қызыл сызық: Т4 ДНҚ полимеразасымен өңделген ДНҚ, кірістің 3′ ұшында цитозинді 5′-метилцитозинмен алмастырады;көк C Менімен: метилденген цитозин;көк С: метилденбеген цитозин;сары Т: тимин25.
Барлығы немесе ештеңе
UCOM рак клеткаларында ғана болады және барлық дерлік рак клеткаларында тұрақты түрде анықталады.HIST1H4F барлық дерлік ісік түрлерінде гиперметилденгені расталды, бірақ қалыпты үлгілерде емес27.Сол сияқты, PCDHGB7 және SIX6 да барлық ісік үлгілерінде гиперметилденгені көрсетілген, бірақ қалыпты үлгілерде емес30-32.Бұл бірегей сипаттама анықтау және сезімталдық шегіне қатысты UCOM өнімділігін айтарлықтай жақсартады.Үлгілерде қатерлі ісік жасушаларының 2%-ы ғана саралануы мүмкін, бұл UCOM-ды көптеген бар биомаркерлерге қарағанда анағұрлым сезімтал биомаркер етеді30. Колоректальды обырды анықтау үшін пайдаланылатын биомаркер ретінде KRAS мутациялары колоректальды қатерлі ісік жағдайларының шамамен 36% ғана кездеседі. нашар диагностикалық потенциалды ұсынады33.Колоректальды обырдағы KRAS мутацияларының төмен таралуы KRAS-ті басқа биомаркерлермен үйлестіреді.Шындығында, биомаркерлердің комбинациясы бастапқыда перспективалы болып көрінуі мүмкін, бірақ анықтау талдауында анағұрлым үлкен шуды көрсете отырып, әрқашан қанағаттанарлық нәтиже бермейді және әдетте күрделірек эксперименттік процедураларды қамтиды.Керісінше, PCDHGB7 және басқа UCOM барлық ісік ауруларында бар.UCOMs күрделі шуды болдырмайтын талдау процестерін жоя отырып, қатерлі ісік үлгілерінің әртүрлі түрлерінде рак компоненттерін жоғары дәлдікпен анықтайды.Қатерлі ісіктерді мол үлгіде анықтау қиын емес, бірақ шағын үлгіде қатерлі ісіктерді анықтау өте қиын.UCOM аз мөлшердегі ісіктерді анықтауға қабілетті.
2-сурет UCOM сипаттамалары.
Патологиялық өзгерістердің алдында ісіктерді анықтау
UCOM патологиялық өзгерістерге дейін қатерлі ісікке дейінгі кезеңде анықталуы мүмкін.Эпигенетикалық биомаркерлер ретінде UCOM ауытқулары фенотиптік ауытқуларға қарағанда ерте кезеңде орын алады және ісік, прогрессия және метастаз кезінде анықталады34,35.Уақыт өте келе UCOM сезімталдығы ерте сатыдағы қатерлі ісік пен ісікке дейінгі зақымдануларды анықтауда UCOM өнімділігін арттырады.Биопсия мен цитология негізінде қатерлі ісіктің ерте сатысын анықтау тіпті ең тәжірибелі патологтар үшін қиын болуы мүмкін.Кольпоскопия арқылы алынған жалғыз биопсияның HSIL+ үлгілерінің 60,6%-да оң екені хабарланды.Сезімталдықты арттыру үшін бірнеше зақымданулар үшін қосымша биопсиялар қажет36.Керісінше, UCOM, PCDHGB7 HSIL+ үлгілері үшін 82% сезімталдыққа ие, бұл биопсиялар мен көптеген биомаркерлердің сезімталдығынан асып түседі30.Метилдену маркері, FAM19A4, CIN2+ үшін 69% сезімталдыққа ие, бұл цитологияға ұқсас, бірақ CIN1-ді қалыпты үлгілерден ажырата алмайды37.UCOM ерте анықтаудың анағұрлым сезімтал биомаркер екендігі көрсетілді.Тәжірибеге негізделген патологтармен салыстырғанда, UCOM-тер ерте сатыдағы қатерлі ісіктерді анықтауға жоғары сезімталдыққа ие, бұл өз кезегінде қатерлі ісік болжамын және өмір сүруді жақсартуға ықпал етеді30.Сонымен қатар, UCOM тәжірибелі патологтары жоқ аймақтарға қол жетімді және анықтау тиімділігін айтарлықтай жақсартатын анықтау платформасын ұсынады.Біркелкі сынама алу және анықтау процедураларымен UCOM анықтау азырақ кәсіби персонал мен медициналық ресурстарды қажет ететін скрининг протоколына жақсырақ сәйкес келетін тұрақты және түсіндіруге оңай нәтижелер береді.
Анықтау оңай
ДНҚ метилденуін анықтаудың қазіргі әдістері күрделі және көп уақытты қажет етеді.Әдістердің көпшілігі бисульфитті түрлендіруді талап етеді, бұл үлгі сапасын жоғалтуға әкеледі және мүмкін тұрақсыз және дәл емес нәтижелерді береді.Бисульфитпен емдеуден туындаған нашар қайталану мүмкіндігі дәрігерлер мен пациенттер үшін шатасуға әкелуі мүмкін және одан әрі бақылау және/немесе емдеу стратегияларына кедергі келтіруі мүмкін.Сондықтан біз үлгілерді проблемалы бисульфитпен өңдеуді болдырмау, клиникалық қолдану талаптарын қанағаттандыру және қолжетімділікті арттыру үшін UCOM анықтау әдісін одан әрі өзгерттік.Біз оңай өңдеу процедураларын қолдана отырып, 3 сағат ішінде UCOM-тердің метилдену күйін сандық анықтау үшін нақты уақыттағы флуоресцентті сандық ПТР-мен (Me-qPCR) біріктірілген метилденуге сезімтал шектеу ферменттерін қолданатын жаңа әдіс әзірледік (3-сурет).Me-qPCR дене сұйықтықтарын клиникалық жинау және өздігінен жиналған зәр үлгілері сияқты көптеген үлгі түрлерін сыйдыра алады.Жиналған клиникалық үлгілерді стандартталған және автоматтандырылған ДНҚ экстракциясы арқылы өңдеуге, сақтауға және оңай анықтауға өтуге болады.Алынған ДНҚ бір қазандық реакция және шығу сандық нәтижелері үшін Me-qPCR платформасына тікелей қолданылуы мүмкін.Арнайы қатерлі ісік түрлеріне орнатылған және расталған диагностикалық үлгілерді пайдаланып қарапайым нәтиже талдауынан кейін UCOM анықтау нәтижелерінің соңғы анықтамасы түсіндіріледі және жартылай сандық мән ретінде ұсынылады.Me-qPCR платформасы EZ DNA Methylation-Gold жинағы хаттамасына сәйкес бисульфит түрлендіруінің 3 сағатын үнемдей отырып, UCOM анықтаудағы дәстүрлі бисульфит-пиросеквенирлеуден асып түседі.Инновациялық метилляцияны анықтау платформасы UCOM анықтауды тұрақтырақ, дәлірек және қол жетімді етеді30.
Сурет 3 UCOM анықтау процесі.Үлгі түрлеріне кәсіби түрде алынған BALF, Pap brush және/немесе өздігінен жиналған зәр кіреді.ДНҚ экстракция процесін автоматты экстракторға орналастыруға болады, оның өнімін qPCR арқылы тікелей анықтауға болады.
UCOM қолдану
Өкпенің қатерлі ісігі
Өкпенің қатерлі ісігі дүние жүзінде екінші жиі диагноз қойылған және өлімге әкелетін қатерлі ісік болып табылады, жаңа жағдайлардың 11,4% және жаңа өлімнің 18,0% құрайды1.Барлық диагноздардың ішінде 85%-ы ұсақ жасушалы емес өкпенің қатерлі ісігі (ҰТҚК) және 15%-ы қатерлі ісік деңгейі жоғарырақ38.Төмен дозалы компьютерлік томография (ТТКТ) сканерлеу қазіргі уақытта өкпе обырын скринингтің ұсынылатын әдісі болып табылады және ерте анықтауды жақсартып, өлім-жітімді азайтатыны көрсетілген6;дегенмен, төмен спецификалық және нашар қол жетімділікке байланысты, LDCT CEA39 сияқты басқа жалпы қатерлі ісік маркерлері сияқты қанағаттанарлық скрининг әдісі ретінде қызмет ете алмайды.LDCT скринингтік стратегиясының өткізіп алған диагноздары мен қате диагноздарының шығындары мен әлеуеті өкпенің қатерлі ісігі скринингін жылжытудың алға басуына кедергі жасайды40.HIST1H4F, UCOM, бронх-альвеолярлық сұйықтық (BALF) үлгілерінде ерте анықтау биомаркері ретінде орасан зор әлеуетке ие27.HIST1H4F өкпе аденокарциномасында және өкпенің жалпақ жасушалы карциномасында гиперметилденген, анықтау спецификасы 96,7% және сезімталдығы 87,0% (сурет 4А) және I сатыдағы ісіктер үшін ерекше өнімділік27.HIST1H4F спецификасы 96,5% және NSCLC үшін 85,4% сезімталдығы және SCLC27 үшін сәйкесінше 96,5% және 95,7%.Бұған қоса, қатерлі ісіктің басқа сегіз түрінің үлгілері, соның ішінде ұйқы безі мен колоректальды қатерлі ісік, HIST1H4F барлық сегіз түрінде гиперметилденгенін растады27.
Жатыр мойны обыры
Жатыр мойны обыры 2020 жылы әлемдегі ең жиі диагноз қойылған қатерлі ісік ауруынан төртінші орында және 2020 жылы әйелдерде онкологиялық өлім-жітімнің төртінші себебі болды, бұл дүние жүзінде жаңа жағдайлардың 3,1% және қатерлі ісікке байланысты өлімнің 3,4% құрайды1.2030 жылға қарай жатыр мойны обырын жою үшін, ДДҰ ұсынғандай, жатыр мойны обырын ерте анықтау қажеттілік болып табылады.Ерте кезеңде анықталса, 5 жылдық өмір сүру деңгейі инвазивті жатыр мойны обырында 92% жетеді41.Американдық қатерлі ісік қоғамының (ACS) нұсқаулары жатыр мойнының цитологиялық сынақтарын, HPV бастапқы сынақтарын немесе скринингке арналған тесттерді ұсынады42.Жатыр мойны цитологиясы инвазивті болып табылады және CIN2+ жағдайларының 63,5%-ын ғана анықтай алады37.
PCDHGB7, керісінше, пап жағындылары мен вагинальды секрецияларды қолдану арқылы әлдеқайда жақсы нәтиже көрсетті және HSIL-ді LSIL-ден ультра ерте кезеңде тиімді ажырата алады.Бір ғана PCDHGB7 жатыр мойны обыры үшін 100,0% сезімталдыққа және 88,7% спецификаға ие (4В-сурет) және HSIL+ үлгілері үшін 82,1% сезімталдық және 88,7% ерекшелік30.Сондай-ақ PCDHGB7 жатыр мойны обырына арналған қынаптық секреция үлгілерінде 90,9% сезімталдық пен 90,4% спецификаға ие, оларды жинау әлдеқайда оңай30.Қауіпті (сағ) HPV сынағымен немесе Thinprep цитология сынағымен (TCT) біріктірілген PCDHGB7 сезімталдығы 95,7% және спецификасы 96,2% жоғарылады, бұл hrHPV сынағы (20,3%), TCT (51,2%) деңгейінен айтарлықтай асып түседі. ), және екеуі біріктірілген (57,8%) жатыр мойны обырына30.PCDHGB7 сонымен қатар TCGA дерекқорынан қатерлі ісіктің 17 түрінде гиперметилденгені көрсетілді, бұл оның UCOM отбасында жарамдылығын көрсетеді30.
4-сурет UCOM кең ауқымды клиникалық зерттеулерде қатерлі ісіктің төрт түрінде расталған.A. 508 үлгінің өкпе рагын анықтаудағы HIST1H4F, UCOM өнімділігі.B. 844 үлгінің жатыр мойны обырын анықтаудағы PCDHGB7, UCOM өнімділігі.C. 577 эндометриялық Pap және Tao щетка үлгілерінің эндометриялық обырын анықтаудағы PCDHGB7, UCOM өнімділігі.D. 177 үлгінің уротелий ісігін анықтаудағы SIX6, UCOM өнімділігі.
EC
EC жыл сайын шамамен 4,2 миллион жаңа жағдай және қатерлі ісікке байланысты өлім-жітімнің 1% болатын дүние жүзінде ең көп таралған әйелдердің ұрпақты болу жүйесінің қатерлі ісіктерінің бірі болып табылады.Алғашқы кезеңде сәтті диагноз қойылған кезде ЭК емдеуге болады және I сатыдағы қатерлі ісік үшін 5 жылдық өмір сүру деңгейі 95% құрайды.Қалыпты емес жатырдан қан кету сияқты симптоматикалық емделушілер кезеңді клиникалық тексеруден өтеді және тек 5%-10% EC43 дамитынына қарамастан, инвазивті және ауыр биопсия процедураларынан өтеді.Трансвагинальды ультрадыбыстық анықтаудың кең таралған әдісі ретінде қатерсіз эндометриялық өзгерістерді және жалған-оң көрсеткіштің жоғары жиілігін ажырата алмауына байланысты өте сенімсіз болып табылады44.
Қан сарысуындағы CA-125, кең таралған EC биомаркері мен PCDHGB7 параллельді салыстыру жүргізілді.CA-125 сарысуының сезімталдығы 24,8% болды, бұл CA-125 92,3% спецификасына қарамастан EC үшін сәйкес емес маркер екенін көрсетеді31.Pap щеткасының үлгілері арқылы PCDHGB7 анықтау ECatall кезеңдері үшін 80,65% сезімталдық пен 82,81% ерекшелік берді, ал Тао щеткасының сезімталдығы 61,29% және 95,31% ерекшелігі болды31.Me-qPCR негізіндегі PCDHGB7 диагностикалық үлгісі Pap және Tao щетка үлгілерін пайдалана отырып, 98,61% сезімталдық, 60,5% ерекшелік және 85,5% жалпы дәлдік берді (4С-сурет)31.
Уротелий ісігі
Қуық, бүйрек жамбас және несепағар ісіктерінен тұратын несепағар ісігі 2020 жылы әлемде жиі диагноз қойылған қатерлі ісіктердің жетінші орында болды, бұл жаңа жағдайлардың 5,2% және өлімнің 3,9% тудырды1.Уротелий ісіктері, оның 50%-дан астамы қуықтың қатерлі ісігі, 2022 жылы Құрама Штаттарда жиі диагноз қойылған қатерлі ісіктердің төртінші орнында болды, бұл жаңадан анықталған жағдайлардың 11,6% құрайды3.Қуық ісіктерінің шамамен 75% шырышты немесе шырышты қабатпен шектелген қуықтың бұлшықет инвазивті емес қатерлі ісігі ретінде жіктеледі45.Цистоскопиялық биопсия - флуоресценция in situ будандастыру (FISH) және цитологиялық сынақтар арқылы жүзеге асырылатын уротелий обырын диагностикалаудың алтын стандарты.FISH және цитология нашар диагностикалық өнімділікке ие, ал цистоскопия интрузивті және микрозақымданудың, зақымданулардың қате түсіндірілуінің және қатерлі ісіктің таралуын немесе қайталануын тудырудың негізгі қаупі бар46.Бұрын расталған UCOM, PCDHGB7 де уротелий ісігінде гиперметилденгені көрсетілді, қисық астындағы ауданы 0,86, бұл ықтимал диагностикалық мүмкіндікті көрсетеді30.Көбірек UCOM-ды растау және үлгі түрлерін жақсырақ орналастыру үшін SIX6, жаңа UCOM зерттелді және Me-qPCR платформасындағы зәр үлгілерін пайдалана отырып, уротелий ісігін ерте анықтауда тамаша диагностикалық әлеует көрсетті.Зәр үлгілерін пайдаланып SIX6 анықтау 86,7% бәсекеге қабілетті сезімталдық пен 90,8% ерекшелігін көрсетті (4D-сурет), сонымен бірге инвазивті емес және оңай алуға болады32.Қазіргі уақытта метастаздарды бақылау және емдеу тиімділігін бағалаудағы SIX6 әлеуеті зерттелуде.
Болашақ және қиындықтар
UCOM көптеген қатерлі ісіктердің диагностикалық потенциалында жоғары өнімділікке ие, бірақ әлі көп жұмыс істеу керек.Біз UCOM тізімін кеңейтіп жатырмыз және қатерлі ісіктің көбірек түрлерінде, соның ішінде дәстүрлі түрде анықтау қиын болатын UCOM-ды белсенді түрде тексеріп жатырмыз.TCGA дерекқорларының валидация нәтижелері қатерлі ісіктің көп түрлерінде және басқа жағдайларда UCOM қолдануын одан әрі растады.Алдын ала тергеу барысында UCOM-ның холангиокарциномалар мен ұйқы безі аденокарциномалары үшін сенімді диагностикалық әлеуеті бар екені көрсетілді, оларды қазіргі скрининг әдістерімен ерте кезеңде диагностикалау мүмкін емес32,47.Сирек кездесетін ісіктерді UCOM көмегімен анықтау мүмкіндігін жақсартылған сұйық биопсия платформасы арқылы айналымдағы ісік ДНҚ (ctDNA) арқылы пайдалануға болады48.Плазмадағы ДНҚ негізіндегі пан-ракты анықтау панелін қамтитын зерттеу 57,9%49 сезімталдықты берді.Жоғары ерекшелікке қарамастан, жалпы өнімділік әлі де жақсартуға мүмкіндік бар екенін көрсетеді.
UCOM-ның бірегей сипаттамалары емдеу тиімділігін бағалауда және қайталану мониторингінде UCOM әлеуетін зерттеуге де қолдау көрсетті.Қатты ісіктердегі жауапты бағалау критерийлеріне (RECIST) сәйкес медициналық бейнелеу қайталану мониторингі мен емдеу тиімділігін бағалаудың ұсынылатын әдістемесі болып табылады, ал ісік маркерлері бағалау үшін жалғыз пайдаланылады50.Алайда, шын мәнінде, бейнелеу тәсілдеріне жиілік пен уақыт қатты әсер етеді, сондықтан пациенттерді жоғары тәуекел мен шығындарға ұшыратады51,52.SIX6 сүт безі қатерлі ісігінің метастазының болжаушысы ретінде расталды32.Сұйық биопсия негізіндегі ctDNA мониторингі радиологиялық анықтаудан бұрын аурудың минималды қалдық айларында нақты уақыт режимінде бақылауға мүмкіндік береді, бұл қайталанумен байланысты ісік прогрессиясын кешіктіреді және алдын алады53.Алдын ала нәтижелер UCOM операция мен емдеуден кейін нақты уақыт режимінде қатерлі ісік гиперметиляциясының деңгейін көрсетеді32.UCOM көрсететін жоғары сезімталдық және көптеген интрузивті емес үлгі түрлерінде қолдану мүмкіндігі UCOM-ға пациенттердің жоғары сәйкестігін сақтай отырып, қайталануды нақты бақылайтын биомаркер ретінде қызмет етуге мүмкіндік береді.
Сонымен қатар, тестілеудің жалпыға қолжетімділігі қосымша күш салуды қажет ететін тағы бір маңызды мәселе болып табылады.UCOM анықтау ынтымақтастығы көбірек емделушілерге пайда әкеледі деген үмітпен көп ауруханаларда қабылданғанымен, Қытайдың ауылдық жерлерінде про-боно анықтау және скринингтер белсенді түрде жүргізілді.UCOM, әсіресе дамымаған аймақтар үшін, мүмкін болатын скрининг құралы ретінде біліктілікті арттыру үшін қолжетімділікті қажет етеді.
UCOM қолданбасының ерте анықтау нәтижелері перспективалы болғанымен, UCOM туралы көптеген белгісіз мәліметтер бар.Белсенді барлау кезінде UCOM неліктен онкологиялық ауруларда бар екендігі туралы қосымша зерттеулерге кепілдік беріледі.UCOM негізінде жатқан эпигенетикалық реттеу механизмдері одан әрі зерттеуге лайық, бұл қатерлі ісік терапиясының жаңа бағытын негіздей алады.Ісіктердің біртектілігі мен гетерогенділігі арасындағы өзара әрекеттестікке қайта оралсақ, бізді UCOM неліктен нақты ісік түрлерімен тығыз байланысты рак биомаркерлерінің көпшілігінен ерекшеленетіні қызықтырады.UCOM-анықталған ДНҚ метилдену аберрацияларының ісік пайда болуындағы, ісік прогрессиясындағы және метастаздағы рөлі жасуша сәйкестігін жоғалту және қалпына келтіру процесінде анықталмаған және мұқият тексеруді қажет етеді.Тағы бір маңызды қызығушылық қатерлі ісік іздерін дәл анықтауға және ісік тінінің шығу тегін анықтауға жақындау үмітімен тіндік бірегей маркерлермен UCOM біртектілік қасиетін біріктіру ауқымында жатыр.UCOM-тер онкологиялық аурулардың алдын алу, қатерлі ісіктерді анықтау және қатерлі ісіктен қорғау және жою үшін тамаша құрал бола алады.
Гранттық қолдау көрсету
Бұл жұмыс Қытайдың Ұлттық негізгі ҒЗТКЖ бағдарламасы (грант № 2022BEG01003), Қытайдың ұлттық жаратылыстану қоры (грант № 32270645 және 32000505), Хэйлунцзян провинциясының денсаулық сақтау комиссиясының гранты (грант № 2020-111) арқылы қолдау тапты. , және Хезе ғылыми-техникалық институтының гранты (Грант № 2021KJPT07).
Мүдделер қақтығысы туралы мәлімдеме
Вэй Ли - Shanghai Epiprobe Biotechnology Co., Ltd компаниясының ҒЗТКЖ директоры. Вэньцян Ю Epiprobe ғылыми-консультативтік кеңесінде қызмет етеді.W. Yu және Epiprobe осы жұмысқа қатысты күтудегі патенттерді бекітті.Барлық басқа авторлар бәсекелес мүдделер туралы мәлімдемейді.
Авторлық үлестер
Жобаны ойластырған және жасаған: Ченчен Цян және Вэньцян Ю.
Қағазды жазған: Ченчен Цян.
Суреттерді салған: Ченчен Цян.
Қолжазбаны қараған және өңдеген: Сяолун Цзу, Вэй Ли, Иньшань Ли және Вэньцян Ю.
Анықтамалар
1. Sung H, Ferlay J, Siegel RL, LaversanneM, Soerjomataram I, Jemal A, et al.Жаһандық қатерлі ісік статистикасы 2020: GLOBOCAN бағалауы
185 елдегі 36 қатерлі ісік бойынша дүние жүзінде ауру және өлім.CA Cancer J Clin.2021;71: 209-49.
2. Xia C, Dong X, Li H, Cao M, Sun D, He S, т.б.Қытай мен Америка Құрама Штаттарындағы қатерлі ісік статистикасы, 2022: профильдер, трендтер және детерминанттар.Chin MedJ (ағылшын).2022;135: 584-90.
3. Siegel RL, Miller KD, WagleNS, JemalA.Қатерлі ісік статистикасы, 2023. CA Cancer J Clin.2023;73: 17-48.
4. Crosby D, BhatiaS, Brindle KM, Coussens LM, Dive C, Emberton M, т.б.Қатерлі ісік ауруын ерте анықтау.Ғылым.2022;375: eaay9040.
5. Ladabaum U, Dominitz JA, KahiC, Schoen RE.үшін стратегиялар
колоректальды қатерлі ісік скринингі.Гастроэнтерология.2020;158: 418-32.
6. Тану ЛТ, Таннер Н.Т., Гулд М.К., Сильвестри Г.А.Өкпенің қатерлі ісігінің скринингі.Am J Respir Crit Care Med.2015;191: 19-33.
7. Bouvard V, WentzensenN, Mackie A, Berkhof J, BrothertonJ, Giorgi-Rossi P, т.б.Жатыр мойны обырының скринингі бойынша IARC перспективасы.N EnglJ Med.2021;385: 1908-18 жж.
8. Xue P, Ng MTA, QiaoY.LMIC-де жатыр мойны обырын скринингке арналған кольпоскопияның қиындықтары және жасанды интеллект арқылы шешімдер.BMC Med.2020;18: 169.
9. Джонсон П, Чжоу Цю, Дао Ди, Ло YMD.Гепатоцеллюлярлық карциноманы диагностикалау және басқарудағы айналымдағы биомаркерлер.Nat Rev Гастроэнтерол Гепатол.2022;19: 670-81.
10. Van PoppelH, Albreht T, Basu P, HogenhoutR, CollenS, Roobol M. Serum PSA негізіндегі простата обырын Еуропада және жаһандық деңгейде ерте анықтау: өткен, қазіргі және болашақ.Нат Рев Урол.2022;19:
562-72.
11. Холиоак А, О'Салливан П, Поллок Р, Бест Т, Ватанабе Дж, КаджитаЙ,
т.б.Қуықтың өтпелі жасушалық карциномасын анықтау және стратификациялау үшін мультиплексті РНҚ несеп сынамасын жасау.Clin Cancer Res.2008;14: 742-9.
12. Фейнберг А.П., Фогельштейн Б. Гипометиляция адамның кейбір қатерлі ісіктерінің гендерін олардың қалыпты аналогтарынан ажыратады.Табиғат.1983;301: 89-92.
13. Ng JM, Yu J. Колоректальды қатерлі ісіктегі ықтимал биомаркерлер ретінде ісік супрессоры гендерінің гиперметилденуі.IntJ Mol Sci.2015;16: 2472-96.
14. Esteller M. Қатерлі ісік эпигеномикасы: ДНҚ метиломдары және гистон-модификация карталары.Нат Рев Генет.2007;8: 286-98.
15. Нишияма А, Наканиши М. Қатерлі ісіктің ДНҚ метилдену ландшафтын шарлау.Трендтер Genet.2021;37: 1012-27.
16. Xie W, Schultz MD, ListerR, Hou Z, Rajagopal N, Ray P, т.б.Адамның эмбриондық дің жасушаларының көп тұқымды дифференциациясының эпигеномикалық талдауы.Ұяшық.2013;153: 1134-48.
17. Ли Ю, Чжэн Х, Ван Ц, Чжоу Ц, ВэйЛ, Лю Х, т.б.Геномдық талдаулар ДНҚ метилдену аңғарларының гипометиляциясын ілгерілетудегі Polycomb рөлін көрсетеді.Геном Биол.2018;19:18.
18. Koch A, JoostenSC, Feng Z, de Ruijter TC, DrahtMX, MelotteV,
т.б.Қатерлі ісіктегі ДНҚ метилденуін талдау: орналасқан жері қайта қаралды.Nat Rev Clin Oncol.2018;15: 459-66.
19. KleinEA, Richards D, Cohn A, TummalaM, Lapham R, Cosgrove D және т.б.Тәуелсіз валидация жинағын пайдалана отырып, мақсатты метилденуге негізделген көп қатерлі ісіктерді ерте анықтау сынағының клиникалық валидациясы.Энн Онкол.2021;32: 1167-77.
20. Ханахан Д, Вайнберг РА.Қатерлі ісікке тән белгілер.Ұяшық.2000;100: 57-70.
21. Ханахан Д. Қатерлі ісікке тән белгілер: жаңа өлшемдер.Cancer Discov.2022;12: 31-46.
22. Schwartzberg L, Kim ES, Liu D, Schrag D. Precision oncology: кім, қалай, не, қашан және қашан емес?Am Soc Clin Oncol Educ кітабы.2017: 160-9.
23. Лю Х, Мэн Х, Ван Дж. Нақты уақыттағы сандық метилдену
жатыр мойны обырының скринингінде PAX1 генін анықтау.IntJ Gynecol қатерлі ісігі.2020;30: 1488-92.
24. Imperiale TF, RansohoffDF, Itzkowitz SH, Levin TR, Lavin P, Lidgard GP және т.б.Колоректальды қатерлі ісік скринингі үшін көп мақсатты ДНҚ сынағы.N EnglJ Med.2014;370: 1287-97.
25. Ли Дж, Ли Ю, Ли В, Луо Х, Си Ы, Донг С, т.б.Нұсқаулықты орналастыру
секвенирлеу жасуша сәйкестігін және ісік-иммундық бақылау желілерін өзгертетін аберрантты ДНҚ метилдену үлгілерін анықтайды.Геном
Res.2019;29: 270-80.
26. Гао Q, LinYP, Li BS, Wang GQ, Dong LQ, Shen BY және т.б.Айналымдағы жасушасыз ДНҚ метилдену секвенциясы (THUNDER) арқылы интрузиялық көп ісіктерді анықтау: әзірлеу және тәуелсіз тексеру зерттеулері.Энн Онкол.2023;34: 486-95.
27. Дун С, Ли В, Ван Л, Ху Дж, Сон Ю, Чжан Б және т.б.Гистонмен байланысты гендер өкпенің қатерлі ісігінде гиперметилденеді және гиперметилденеді
HIST1H4F қатерлі ісік биомаркері ретінде қызмет ете алады.Рак рес.2019;79: 6101-12.
28. HeijnsdijkEA, Wever EM, AuvinenA, Hugosson J, Ciatto S, Nelen V, т.б.Простата-спецификалық антигенді скринингтің өмір сапасына әсері.N EnglJ Med.2012;367: 595-605.
29. LuzakA, Schnell-Inderst P, Bühn S, Mayer-Zitarosa A, Siebert U. Өзін-өзі төлейтін денсаулық сақтау қызметі ретінде ұсынылатын қатерлі ісік скринингтік биомаркер сынақтарының клиникалық тиімділігі: жүйелі шолу.Eur J Қоғамдық денсаулық сақтау.2016;26: 498-505.
30. Dong S, Lu Q, Xu P, Chen L, Duan X, Mao Z, т.б.
Гиперметилденген PCDHGB7 тек қатерлі ісіктің әмбебап маркері және оны жатыр мойны обырының ерте скринингінде қолдану.Clin Transl Med.2021;11: e457.
31. Юань Дж, Мао З, Лу Ц, Сю П, Ван Ц, Сю Х, т.б.Гиперметилденген PCDHGB7 эндометриялы щетка үлгілерінде және жатыр мойны қырындыларында эндометрия обырын ерте анықтауға арналған биомаркер ретінде.Front Mol Biosci.2022;8: 774215.
32. Дун С, Ян З, Сю П, Чжэн В, Чжан Б, Фу Ф және т.б.Өзара
ісік алды сатысы мен метастаздың пайда болуын бақылау үшін гиперметиляциямен SIX6 бойынша эксклюзивті эпигенетикалық модификация.Сигнал Трансмиссиясы Ther.2022;7: 208.
33. Хуан Л, Гуо З, Ван Ф, Фу Л. KRAS мутациясы: қатерлі ісік кезінде емделмейтінден дәрілік затқа дейін.Сигнал Трансмиссиясы Ther.2021;6: 386.
34. Belinsky SA, Nikula KJ, PalmisanoWA, MichelsR, SaccomannoG, GabrielsonE және т.б.p16 (INK4a) аберрантты метилденуі өкпе ісігінің алғашқы оқиғасы және ерте диагностика үшін әлеуетті биомаркер болып табылады.Proc Natl Acad Sci U SA.1998;95: 11891-6.
35. Робертсон К.Д.ДНҚ метилденуі және адам ауруы.Нат Рев Генет.2005;6: 597-610.
36. WentzensenN, Walker JL, Gold MA, Smith KM, ZunaRE,
Mathews C және т.б.Кольпоскопия кезінде көптеген биопсиялар және жатыр мойны обырының прекурсорларын анықтау.J Clin Oncol.2015;33: 83-9.
37. Де Стропер Л.М., Мейжер Си Дж., Берхоф Дж., Гесселинк А.Т., Снийдерс
PJ, Steenbergen RD және т.б.FAM19A4 метилдену талдауы
Жатыр мойны тырнақтарындағы ген жатыр мойнын анықтауда жоғары тиімді
карциномалар және дамыған CIN2/3 зақымданулары.Cancer Prev Res (Phila).2014;7: 1251-7.
38. Thai AA, Solomon BJ, Sequist LV, Gainor JF, Heist RS.Өкпенің қатерлі ісігі.Лансет.2021;398: 535-54.
39. Груннет М, Соренсен Дж.Б.Өкпенің қатерлі ісігіндегі ісік маркері ретінде карциноэмбриондық антиген (CEA).Өкпенің қатерлі ісігі.2012;76: 138-43.
40. Wood DE, KazerooniEA, Baum SL, EapenGA, EttingerDS, Hou L, т.б.Өкпенің қатерлі ісігінің скринингі, 3.2018 нұсқасы, онкологиядағы NCCN клиникалық тәжірибелік нұсқаулары.J Natl Compr Canc Network.2018;16: 412-41.
41. Американдық қатерлі ісік қоғамы.Қатерлі ісік фактілері мен сандары.Атланта, GA, АҚШ: Американдық қатерлі ісік қоғамы;2023 [жаңартылған 2023 жылғы 1 наурыз;2023 жылғы 22 тамызда келтірілген].
42. FonthamETH, Wolf AMD, Church TR, EtzioniR, Flowers CR,
Герциг А және т.б.Орташа тәуекелге ұшыраған адамдар үшін жатыр мойны обырының скринингі: Американдық қатерлі ісік қоғамының 2020 жылғы нұсқаулығын жаңарту.CA Cancer J Clin.2020;70: 321-46.
43. Кларк MA, Long BJ, Del Mar MorilloA, Arbyn M, Bakkum-Gamez JN, Wentzensen N. Әйелдердегі постменопаузалық қан кетулермен эндометриялық қатерлі ісік қаупінің қауымдастығы: жүйелі шолу және мета-талдау.JAMA интерн мед.2018;178: 1210-22.
44. Джейкобс I, Джентри-МахараджА, Бернелл М, Манчандар, Сингх Н,
Шарма А және т.б.Трансвагинальды ультрадыбыстық скринингтің сезімталдығы
постменопаузадағы әйелдердегі эндометриялық қатерлі ісікке қарсы: UKCTOCS когортындағы жағдайды бақылау зерттеуі.Lancet Oncol.2011;12: 38-48.
45. BabjukM, Burger M, CompératEM, Gontero P, MostafidAH,
PalouJ және т.б.Бұлшықет-инвазивті емес қуықтың қатерлі ісігі (TaT1 және Carcinoma In situ) бойынша Еуропалық урология қауымдастығы -
2019 Жаңарту.Еур Урол.2019;76: 639-57.
46. Арагон-Чинг Дж.Б.Уротелийдің жоғарғы жолдарының және қуықтың карциномаларын диагностикалау, биология және емдеудегі қиындықтар мен жетістіктер.Орол Оңкол.2017;35: 462-4.
47. Rizvi S, KhanSA, Hallemeier CL, Kelley RK, Gores GJ.
Холангиокарцинома – дамып келе жатқан тұжырымдамалар мен терапиялық стратегиялар.Nat Rev Clin Oncol.2018;15: 95-111.
48. Ye Q, Ling S, Zheng S, Xu X. Гепатоцеллюлярлық сұйықтық биопсиясы.
карцинома: айналымдағы ісік жасушалары және айналымдағы ісік ДНҚ.Моль ісігі.2019;18: 114.
49. Чжан Ы, Яо Ю, Сю Ю, Ли Л, Гун Ы, Чжан К және т.б.Ұйқы ісігі
10 000-нан астам қытайлық пациенттерде айналымдағы ісік ДНҚ анықтау.Nat Commun.2021;12:11.
50. Eisenhauer EA, Therasse P, BogaertsJ, Schwartz LH, Sargent D, Ford R, т.б.Қатты ісіктердегі жауапты бағалаудың жаңа критерийлері: қайта қаралған RECIST нұсқауы (1.1 нұсқасы).Eur J қатерлі ісігі.2009;45: 228-47.
51. LitièreS, Collette S, de Vries EG, Seymour L, BogaertsJ.RECIST – болашақты құру үшін өткеннен сабақ алу.Nat Rev Clin Oncol.
2017;14: 187-92.
52. Seymour L, BogaertsJ, Perrone A, FordR, Schwartz LH, Mandrekar S, т.б.iRECIST: сынақтарда қолдану үшін жауап беру критерийлеріне арналған нұсқаулар
иммунотерапияны сынау.Lancet Oncol.2017;18: e143-52.
53. PantelK, Alix-Panabières C. Сұйықтық биопсиясы және минималды қалдық ауру – емдеудің соңғы жетістіктері мен салдары.Nat Rev Clin Oncol.2019;16: 409-24.
Осы мақаланы келтіріңіз: Цянь Ц, Цзоу Х, Ли В, Ли Ю, Ю В. Қатерлі ісікке қарсы форпост: тек қана қатерлі ісікке қарсы әмбебап маркерлер.Рак Биол Мед.2023;20: 806-815.
doi: 10.20892/j.issn.2095-3941.2023.0313
Жіберу уақыты: 07 мамыр 2024 ж